Trump, malariamedicin och covid-19

(Efter artikeln följer ett längre tillägg publicerat 30 september 2020.)

Det har nyligen sagts att president Donald Trump har fått för sig att man kan använda en malariamedicin mot det nya coronaviruset och att detta har lett till att en person dött. Idén att använda malariamedicinen i detta sammanhang är dock inget Trump har hittat på.

President Trump nämnde malariamedicinen vid en presskonferens den 19 mars. Medicinen ifråga är chloroquine, i Sverige kallad klorokin eller klorokinfosfat (hydroxiklorokin är en variant som har något färre allvarliga biverkningar). Medlet har använts i bortåt 70 år, främst som behandling mot malaria men även för rematoid artrit. Det anses väl beprövat i dessa sammanhang, även om man inte är helt klar över mekanismerna bakom dess effekter. RA-terapi nämns t.ex. i Jan Rollofs lärobok ”Immunförsvaret: funktion och terapimöjligheter” från 1995 och han menar att medlet nog verkar på flera olika sätt:

Modern forskning har dock visat att klorokin och liknande medel påverkar flera olika cellulära processer, vilket troligen är avgörande för deras kliniska effekt.

Att klorokin skulle kunna användas mot ett coronavirus som SARS var man inne på redan vid det tidiga 2000-talet, se t.ex. artiklarna ”Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases” (2003) och ”Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread” (2005). (Artikeln från 2005 tar också upp att ammoniumklorid, dvs. salmiak, kan hämma ett proteasenzym som SARS-viruset behöver för att föröka sig när det väl kommit in i en mänsklig cell. Se även denna artikel från 2020.)

Svenska läkare har också nyligen framhållit klorokin som tänkbart läkemedel mot covid-19. Se t.ex Thomas Hedner och Olle Isaksson i Göteborgs-Posten den 6 mars 2020 (ca två veckor före Trump således):

Av stort intresse är att Klorokin, ett äldre läkemedel mot malaria, visat sig begränsa utvecklingen av andningssvårigheter hos smittade patienter. Det kan bli en möjlig väg för att hindra överbelastning av vårdresurser. Klorokin förefaller intressant nog även ha vissa antivirala effekter.
Kinesiska forskare har gjort en genomgång av möjliga läkemedel för prevention av de allvarliga medicinska komplikationer som kan uppstå till följd av COVID-19 och Klorokin är ett av dem. Klorokin är ett av de läkemedel, som WHO anger på sin lista för ”essential drugs”.

I Sydkorea rekommenderade man redan runt den 13 februari klorokin eller hydroxiklorokin till vissa covid-19-patienter (fem veckor före Trumps uttalande), enligt Korea Biomedical Review.

Även Glans et al i Läkartidningen 13-14/2020, nämner klorokin och hänvisar till lovande resultat efter försök med 100 patienter jämfört med en kontrollgrupp, som redovisas helt kort, och tyvärr mycket ofullständigt, i den kinesiska rapporten Gao et al,. ”Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies”, BioScience Trends. 2020; 14(1).

Glans et al. skriver – något överraskande – att medlet redan används i svensk vård av covid-19-patienter: ”I dag används klorokinfosfat hos flertalet svenska patienter som uppvisar måttlig eller svårare sjukdomsbild.” Detta föranledde Läkemedelsverket att uppmana sjukvården ”att bara använda klorokin och hydroxiklorin som behandling vid covid-19 inom ramen för kliniska studier.” Se ”Läkemedelsverket vill se begränsad användning av malarialäkemedel”, Läkartidningen 3 april 2020.

Jag hittar sedan bekräftelse på att klorokin använts på flera svenska sjukhus i mars. SvT skrev så här den 21 mars:

Nu har klorokinfosfat satts in för att bekämpa coronaviruset hos patienter på både Södersjukhuset i Stockholm och Karolinska sjukhuset i Huddinge, där många svårt coronasjuka vårdas. I Huddinge har läkemedlet använts under en tid, medan Södersjukhuset började sina försök under fredagen. Läkemedlet används redan på flera håll i Europa.

Carl-Johan Spak på läkemedelsföretaget Recipharm varnar dock:

– Det är viktigt att understryka att det här kan vara en fantastisk möjlighet, men det måste hanteras på rätt sätt. Det är ingen egenvård det handlar om utan läkare ska ge det till rätt patienter.

Det förefaller stämma. Det finns en del rapporter om att patienter som fått medlet sent blivit sämre. Ska man använda det, så bör det troligen ske på ett tidigt stadium.

I en anslutande artikel skriver SvT också: ”Det aktiva ämnet klorokin i malariamedicin verkar ha en särskilt god effekt i behandling av covid-19-patienter.”

I USA gav FDA (det amerikanska läkemedelsverket) dock specialtillstånd så att medlet kan användas även utanför kliniska studier för vuxna patienter som väger 50 kg eller mer. Något liknande borde kunna gälla i Sverige enligt Helsingforsdeklarationen, som möjliggör för läkare att ”med informerat samtycke från patienten” använda relativt oprövade terapier för att kunna mildra lidande eller rädda liv.

Klorokin har en hel del biverkningar och kan påverka hjärtfunktioner, näthinnan m.m. Den person som dog i USA hade inte tagit humanläkemedlet klorokin och framför allt inte under läkarinseende. Han hade köpt ett medel för rengöring av akvarier som innehöll klorokin.

Att medlet inte kan användas utan stor försiktighet förstår man, eftersom det i en viss typ av inte helt rumsrena handböcker framhålls som ett bra alternativ för personer som vill begå självmord. En bok om just detta finns att köpa på Amazon bl.a. och den föreslår klorokin (liksom för övrigt även paracetamol, som ju annars brukar anses som tämligen harmlöst – vilket det absolut inte är i större doser). Se vidare Personne et al., ”Allvarliga skador
vid överdos av klorokin: Skriv ut minsta möjliga förpackning och informera om riskerna”, Läkartidningen nr 46/1999.

Mekanismerna bakom klorokin, när det gäller covid-19-terapi, tros vara att medlet fungerar som en s.k. zinkjonofor, dvs. en substans som underlättar införsel av mineralet zink genom cellmembran in i celler. Zink har visat sig verksamt mot de inflammationer i lungorna som uppstår i samband med covid-19. Detta innebär att klorokinbehandling bör ske tillsammans med tillförsel av zink. Xue et al. (Chloroquine Is a Zinc Ionophore, PLOS One 9(10), 2014 ) visade hur klorokin avsevärt ökade upptaget av zink i cancerceller. I SvT-artikeln från 26 mars nämner även läkaren Johan Brun vid Läkemedelsindustriföreningen klorokins betydelse för zinktillförseln i cellen.

Mycket tyder också på att klorokin i sig självt har mera direkt antivirala effekter, vilket Glans et al. nämner i sin artikel. Bl.a. tycks det hänga samman med att klorokin höjer pH-värdet i cellkärnan och andra s.k. organeller inne i cellen (de blir alltså mera basiska) och detta påverkar i sin tur tidiga stadier i virusets förökning. Se t.ex. Devaux et al., ”New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19?” International Journal of Antimicrobial Agents, 31 mars 2020, samt tidigare nämnda Savarino et al., ”Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases”, The Lancet Infectious Diseases Vol 3 November 2003.

Zinks inverkan på coronavisuset SARS och ett annat RNA-virus och dess beroende av en jonofor framgår i denna artikel av Velthuis et al., ”Zn2+ Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of These Viruses in Cell Culture”, PLoS Pathogens 6(11), 2010.

När detta skrivs sätts just fem studier igång i USA om klorokin och covid-19, 42 i hela världen (enligt databasen på clinicaltrials.gov). Någon studie om detta i Sverige tycks inte vara på gång, i varje fall ingen som registrerats i den amerikanska databasen.

Det finns en annan zinkjonofor, som kanske också är tänkbar i detta sammanhang. En s.k. bioflavonoid som heter quercetin (finns bl.a. naturligt i rödlök och tomater). Den används ofta mot allergiska besvär men öppnar också upp vägarna för zink in i cellerna. Även epigallokatechingallat (som bl.a. finns i grönt te) tycks ha denna funktion, se: Dabbagh-Bazarbachi et al., ”Zinc Ionophore Activity of Quercetin and Epigallocatechin-Gallate” Journal of Agricultural Food Chemistry August 13, 2014. I denna artikel nämns också antisvampmedlet kliokinol som varande zinkjonofor. Och även detta medel har några enstaka förespråkare när det gäller covid-19.

Den stora frågan just nu är om man ska vänta på ett vaccin eller satsa på olika typer av antivirala terapier. Ett vaccin kan dröja, det finns ju ännu inget vaccin för något av de coronavirus man känner till. Några finns för veterinärt bruk men inget för infektioner hos människan. Får man fram ett vaccin, så bör det testas noga, vilket ju inte alltid har varit fallet. Minns pandemrix och de biverkningar som uppstod i form av narkolepsi. Sedan blir förstås också frågan hur effektivt ett vaccin kan tänkas bli. Vacciner mot vanliga influensavirus är kända för att inte ha särskilt god skyddseffekt (runt 50 procent oftast).

Man håller just nu på att utvärdera rätt många kända mediciner för eventuell behandling av covid-19, t.ex. favipiravir (används i Japan mot influensa), ciklesonid (ett astmapreparat för inhalation), HIV-medicinen kaletra samt remdesivir (antiviral ebolamedicin).

Tillägg, 30 september 2020

Sedan jag skrev ovanstående text har det hänt en hel del i denna fråga. Det förefaller ibland nästan som om klorokin har kommit i centrum av debatten om hur covid-19 ska hanteras (frågan om asymtomatisk smitta är förstås också en stor stridsfråga, liksom huruvida munskydd skyddar eller snarare är en fara).

Som nämnts ovan skrev SvT 21 mars om klorokin som ett lovande nytt botemedel, och 21 maj skrev DN att det  ”finns inga studier som visar att läkemedlet har någon effekt på sjukdomen – däremot kan ett långvarigt intag vara direkt farligt.”

Många menar att detta avspeglar en strid mellan vaccintillverkarna, som ser en enorm marknad öppna sig, där hela världens friska människor är en kommande marknad, och dem som förespråkar klorokin och andra antivirala medel, som finner avsättning främst bland sjuka.

Det må vara hur som helst med den saken, klart är att några mycket märkliga turer i frågan har skett under de senaste månaderna. Det är då främst fyra studier som sticker ut: Recovery, Solidarity, Mehra & Desai et al. (The Lancet) samt Arshad et al. (Fordstudien).

Först Recovery och Solidarity-studierna. Recovery är en Oxfordbaserad brittisk studie med huvudförfattare Peter Horby och Martin Landray. Man skulle studera effekterna på hospitaliserade patienter med allvarlig covid-19-infektion. De medel som studerades var Lopinavir och Ritonavir (HIV-medicin), dexametason (en kortikosteroid), hydroxiklorokin, azithromycin (antibiotikum ofta använt mot bakteriell lunginflammation), tocilizumab (immunförsvarshämmande), plasma från patienter med genomgången covid-19 (dessutom en ”kontrollgrupp” som inte fick något av detta utan ”the usual standard of care” (vad nu det innebär).

Solidarity leds av WHO och omfattade 1 juli 2020 21 länder (av potentiellt 100 länder som anmält sitt intresse) med sammanlagt 5 500 patienter. Solidarity skulle undersöka följande mediciner: Remdesivir (antiviralt medel), hydroxiklorokin, Lopinavir + Ritonavir, Lopinavir + Ritonavir + Interferon beta-1a (en cytokin, dvs. ett signalämne i immunförsvaret som bl.a. använts för att bromsa utvecklingen av multipel skleros).

Vad gäller doseringen i den s.k. arm som undersöker hydroxiklorokin, så säger WHO i en rapport (sid. 3) från april att ”The Chloroquine or Hydroxychloroquine schedule selected for the trial includes two oral loading doses (250 mg per tablet CQ or 200mg per tablet HCQ), then oral twice-daily maintenance doses for ten days.” Inledningsvis alltså första dygnet 400 mg hydroxiklorokin, vilket är en rätt normal dos, när medlet används mot malaria eller rematoid artrit. Men det tycks inte vara den dos man sedan använt i Solidarity-studien.

Söker man på clinicaltrials.gov och tittar på den kanadensiska grenen av Solidarity-studien, så visar det sig att man där använder 2 x 800 mg (= 1,6 g) hydroxiklorokin första dagen. 1,6 g kan mycket väl vara en dödlig dos. I en rapport från WHO 1979 citeras uppgifter från 1958: ”… it would appear from the reports of Ollivier et al. (1958) and Bellevaux & Vanderick (1958) that a single dose of 1.5 to 2.0 g of chloroquine base may be fatal.” (Weniger, ”Review of side effects and toxicity of chloroquine”, WHO, 1979, sid. 5.)

”Chloroquine base” syftar på det effektiva innehållet av klorokin i de olika salter som tabletterna består av. 250 mg klorokindifosfat och 200 mg hydroxiklorokinsulfat motsvarar båda 155 mg ”base” (enligt White et al. ”COVID-19 prevention and treatment: a critical analysis of chloroquine and hydroxychloroquine clinical pharmacology”, PLOS Medicine, under publicering 2020). Samma författare skriver också att av de kliniska studier av medlet som pågick (49 när artikeln skrevs) var det bara sex som skilde på tabletternas saltinnehåll och basinnehåll (sid. 12).

I Indien reagerade man på de höga doser som används i WHO:s Solidarity-studie internationellt. Indierna hade kliniskt använt 2 x 400 mg första dygnet. Indian Council of Medical Research skrev till WHO (Indian Express 29 maj 2020) och undrade varför man använde fyra gånger så höga doser (räknat på hela behandlingstiden). Jag vet dock inte vad de fick för svar.

15 juni drog FDA in sin Emergency Use Authorization, som jag nämnde ovan i den ursprungliga bloggtexten. 17 juni 2020, meddelade WHO (enligt denna sida och 4 juli enligt denna) att ”the hydroxychloroquine (HCQ) arm of the Solidarity Trial to find an effective COVID-19 treatment was being stopped” (eventuellt pga. av studierna i The Lancet och NEJM som jag strax återkommer till).

När detta skrivs tycks inte de prelimära resultaten från Solidarity-studien ha publicerats än, så hur det gick för patienterna som fick högdos hydroxiklorokin vet jag inte.

[Tillägg, december 2020: Solidarity-studien publicerade sin preliminära rapport 15 oktober och 2 december kom den slutliga publiceringen i New England Journal of Medicine, Pan et al., ”Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19: Interim WHO Solidarity Trial Results” (tillgänglig här som pdf eller här som arkiverad webbsida), där det kanske mest förvånande är att remdesivir, som av många (t.ex. Anthony Fauci) framhållits som det troligen mest effektiva antivirala medlet, här inte visar sig ha någon effekt på dödligheten i Covid-19: ”Death occurred in 301 of 2743 patients receiving remdesivir and in 303 of 2708 receiving its control …”

När det gäller hydroxiklorokin, vars studiegren avbröts av WHO i juni, avled 104 av 947 patienter som fick behandlingen (11 procent) jämfört med 84 av 906 i kontrollgruppen (9 procent). Doserna de fick var som framgått ovan ovanligt höga.

Behandling med de andra medlen gav inga strålande resultat heller: 148 av 1399 patienter som fick lopinavir avled, jämfört med 146 av 1372 i kontrollgruppen; 243 av 2050 patienter som fick interferon avled, jämfört med 216 av 2050 i kontrollgruppen.

Hydroxiklorokin-grenen av studien avbröts, som sagts ovan, och detta nämns i den slutliga artikeln så: ”The hydroxychloroquine, lopinavir, and interferon regimens were discontinued for futility …”. Man skriver även att man ändrade analyserna av dessa medel ”after outside evidence of the futility of hydroxychloroquine and lopinavir became available”. Man undrar om det var studierna i Lancet och NEJM av Mehra & Desai et al. som spelade in här.

Man beskriver också hur kontrollgrupperna delvis kom att överlappa varandra, men man menar att detta inte hade någon betydelse:

The controls for a drug were patients assigned to the standard of care at a time and place in which that drug was locally available (except that when interferon was being given only with lopinavir, its controls were patients given only lopinavir). Assignment to the standard of care at a hospital in which more than one trial drug was available would put that patient into the control group for each of those drugs. Hence, there was partial overlap among the four control groups. Each comparison between a trial drug and its control, however, was evenly randomized (in a 1:1 ratio) and unbiased, because both groups were affected equally by differences between countries or hospitals and by time trends in patient characteristics or the standard of care.

När det gäller den höga doseringen av hydroxiklorokin, som ju kritiserats starkt, skriver man i artikeln att ”the hydroxychloroquine dose was based on that for amoebic liver abscess rather than the lower dose for malaria.” Man hänvisar då till en artikel om dosering (som jag nämnt ovan), White, ”COVID-19 prevention and treatment”, men där anges knappast så höga doser initialt, som Solidarity-studien använde utan bara högre doser totalt sett under betydligt flera dagar än för malariabehandling:

The treatment of malaria required a short course regimen (usual total dose 25mg base/kg – up to 50mg/kg) over 2 or 3 days whereas higher total doses (10mg base/kg daily for two days followed by 5mg base/kg daily for 2-3 weeks) were used for hepatic amoebiasis.

Så här står det om vilka patienter som fick respiratorvård:

Ventilation was initiated after randomization in 295 patients receiving remdesivir and in 284 receiving its control, in 75 patients receiving hydroxychloroquine and in 66 receiving its control, in 126 patients receiving lopinavir and in 121 receiving its control, and in 209 patients receiving interferon and in 210 receiving its control.

Jag hoppas att detta betyder att de patienter som bedömdes behöva respiratorvård fick det efter att de slumpmässigt tilldelats behandling med något av de tre medlen. Om det var slumpmässigt vilka som fick respiratorvård, så låter det ju högst oetiskt.

Jag kan bara till sist nämna en artikel av Biegel et al., ”Remdesivir for the Treatment of Covid-19: Final Report” i NEJM, tidig publicering på webben i maj och slutligt 5 november. Här ser man däremot en god effekt av medlet: ”remdesivir was superior to placebo in shortening the time to recovery in adults who were hospitalized with Covid-19 and had evidence of lower respiratory tract infection.” Artikeln fick en del kritik här.

Nämnas kan också att studien Biegel et al. är ”primarily funded by the NIAID”, dvs. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, där Anthony Fauci har en ledande befattning. Fauci rekommenderade tidigt remdesivir och i organisationen finns flera personer som mottar stöd från företaget Gilead, som tillverkar medlet. Om Fauci själv mottagit sådant stöd är dock oklart. / Slut på tillägget.]

När det gäller Recovery-studien finner man att 418 patienter av 1 561 som fått hydroxiklorokin (i högdos) hade avlidit inom 28 dagar, medan 788 patienter av 3 155 som fått ”usual care” avlidit inom 28 dagar. Det innebär att 26,8 procent av dem som fått högdos hydroxiklorokin avled inom 28 dagar, medan 25,0 procent av dem som fick ”usual care” avlidit under de 28 dagarna. Studiens författare skriver under ”Conclusions” i abstract:

In patients hospitalized with COVID-19, hydroxychloroquine was not associated with reductions in 28-day mortality but was associated with an increased length of hospital stay and increased risk of progressing to invasive mechanical ventilation or death.

Detta anses då av många bedömare innebära att hydroxiklorokin är sämre än ingen behandling alls, att flera dör av behandlingen. Kritiken mot den tolkningen har varit att doserna är direkt dödliga i sig och att medlet dessutom satts in på patienter som redan är alltför sjuka för att behandlas med det. Hydroxiklorokin bör sättas in ganska tidigt i sjukdomsförloppet. Hur stora var då doserna som patienterna i Recovery-studien fick?

Enligt studiens upplägg skulle man få en första dos om 800 mg, efter sex timmar 800 mg till, efter 12 timmar 400 mg och efter 24 timmar 400 mg till. Därefter skulle man under nio dagar få 400 mg var 12:e timme (alltså 800 mg per dygn). Första dygnet fick patienten alltså 2 400 mg. Under 10 dagar fick patienterna sammanlagt 2 400 + 9 x 800 = 9 600 mg.

Recovery-studiens doseringar av hydroxiklorokin, enligt protocol v2.0.

Man kan undra hur detta upplägg kunde godkännas av etikprövningsnämnden. Om doserna varit normala och satts in på patienter i ett tidigare skede av sjukdomen, hade kanske hundratals liv kunnat räddas.

Den 23 mars sände Peter Horby in en tilläggsansökan till etikprövningsnämnden i Cambridge, eftersom man nu lade till hydroxyklorokin till studien. I ansökan skrev han: ”Addition of hydroxychloroquine as a randomization arm: Hydroxychloroquine has been tested in many previous viral diseases and is recommended by the World Health Organisation for testing in COVID-19.” (”RECOVERY SA1 REC cover letter.pdf” i zipfilen ”RECOVERY SA1 submitted to REC” på denna sida.) Horby bifogar bl.a. ”RECOVERY Protocol V2.0 2020-03-23.pdf” (se nämnda zipfil), där doseringen i bilden ovan finns (sid 7). I samma fil (sid 17–18) står följande, vilket visar att man var medveten om att man använde höga doser:

The recommended adult dosing of chloroquine for treatment of non-falciparum malaria (BNF) is: Initially 620 mg, then 310 mg after 6–8 hours, then 310 mg daily for 2 days. This is equivalent to 930 mg base in first 24 hours. This is a loading dose to ensure the necessary blood concentrations are achieved rapidly.
Hydroxychloroquine is very similar to chloroquine. It is used mainly to treat rheumatoid arthritis and other related conditions. The adult dose is usually 400-600 mg/day (equivalent to 310 to 465 mg base). Sometimes 800 mg/day is given.
[Här följer i princip tabellen ovan fast uttryckt i antal tabletter istället för i mg för de olika dagarna / KET.]
So the loading dose in RECOVERY is twice the normal dose for treating malaria. However, this dose has been selected based on the available data of the IC50 for SARS-CoV-2. The objective is to reach plasma concentrations that are inhibitory to the virus as soon as safely possible. The plasma concentrations that will result are at the higher end of those encountered during steady state treatment of rheumatoid arthritis. Given the significant mortality in patients hospitalised with COVID-19, this dose is felt to be justified. This is the schedule that is likely to be adopted by the World Health Organisation. No dose adjustment is required for weight based on the doses defined in this protocol. (Min fetstil / KET.)

Man skriver dock inte att hela första dygnets dos (alltså inte bara loading dose, den s.k stötdosen) är dubbelt så hög som normalt (1 860 mg ”base” mot 930 mg ”base” eller 2 400 mg mot 1200 mg vanlig vikt). Observera också att det i slutet av citatet står att man inte gör någon dosanpassning efter patientens kroppsvikt, vilket annars är brukligt. I filen ”RECOVERY SA1 Amendment Form 2020-03-23.pdf” finns i princip samma uppställning men tablettstyrkorna är här angivna som ”base”, dvs. 400 mg anges istället som 310 mg. Under uppställningen står anmärkningen ”This is standard dosing for hydroxychloroquine when used to treat infections.” (Sid. 9.)

Etikkommittén svarade snabbt. Dagen efter att Horby sänt in sin ansökan svarar Alan Lamont, ordförande i Cambrige East Research Ethics Committee: ”The members of the Committee taking part in the review gave a favourable ethical opinion of the amendment on the basis described in the notice of amendment form and supporting documentation.” (Se filen ”20EE0101AM03,IRAS Project ID 281712 SL32_Favourable_opinion_of_a_substantial_amendment-2.pdf”.)

Därefter räknar Lamont upp de dokument som var ”reviewed and approved”, och det var bl.a. ovannämnda ”RECOVERY Protocol V2.0”. Etikkommittens bedömning blir dock inte helt avgjord förrän Health Research Authority (varav etikkommittén är en underavdelning) fastställt denna bedömning, vilket ju rimligen måste ha skett, eftersom studien sattes igång med dessa doser. Jag har dock inte hittat något mer dokument om detta från Health Research Authority.

En del andra studier är också på gång med höga doser t.ex. COPCOV, PATCH och REMAP (https://static1.squarespace.com/static/5cde3c7d9a69340001d79ffe/t/5ea3fd83f222897b8d528195/1587805583231/REMAP-CAP+-+COVID-19+Antiviral+Domain-Specific+Appendix+V2.0+-+01+April+2020_WM.pdf).

Så var det då studierna av Mandeep R. Mehr & Sapan S. Desai et al., som publicerades i The Lancet och New England Journal of Medicine (NEJM). Artikeln i NEJM publicerades 1 maj under rubriken ”Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19”. Artikeln i The Lancet publicerades 22 maj med titeln ”Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis”. Här är det främst Lancet-artikeln som är av intresse. NEJM-artikeln handlade främst om huruvida hjärt- och kärlsjukdom var en faktor som förvärrade covid-19-infektionen och om ACE-hämmare (en sorts blodtrycks- och/eller hjärtmedicin) kunde öka risken för smitta med hög virusmängd (eftersom ACE-hämmarna påverkar samma system som SARS-cov-2-viruset använder för att ta sig in i celler).

Båda artiklarna drogs sensationellt nog tillbaka efter några dagar, pga. att författarna inte kunde visa upp underlaget till dem (från en databas som heter Surgisphere). Och underlaget var mycket stort. NEJM-artikeln utgick från patienter vid 169 sjukhus i Asien, Europa och Nordamerika, totalt 8 910 patienter. Lancet-artikeln utgick från ”671 hospitals in six continents” med sammanlagt 96 032 patienter av vilka 14 888 patienter fick någon typ av behandling med klorokin eller hydroxiklorokin tillsammans med eller utan en makrolid (dvs. ett antibiotikum av typen erytromycin eller azitromycin).

Den 2 juni publicerade NEJM:s redaktör en ”expression of concern” angående ”the quality of the information in that database [Surgisphere]” och avkrävde författarna ”evidence that the data are reliable”. Dagen efter publicerade även The Lancet en ”expression of concern” om deras artikel: ”… serious scientific questions have been brought to our attention”.

Den 4 juni publicerade NEJM ett brev från författarna, där de ber att få artikeln indragen (retracted): ”Because all the authors were not granted access to the raw data and the raw data could not be made available to a third-party auditor, we are unable to validate the primary data sources underlying our article […] We therefore request that the article be retracted.”

Den 5 juni publicerades ett brev från författarna även i Lancet, där de bad att få artikeln indragen. Man lägger ansvaret på databasinnehavarna och skriver:

Our independent peer reviewers informed us that Surgisphere would not transfer the full dataset, client contracts, and the full ISO audit report to their servers for analysis as such transfer would violate client agreements and confidentiality requirements.

Och det är ju märkligt, eftersom Sapan S. Desai är grundare till Surgisphere. Eventuell anonymisering av databasposter borde inte ha varit något större problem att utföra. Enligt tidskriften Science ifrågasatte många statistiker och andra experter hur ett litet företag som Surgisphere kunde ha samlat och analyserat tiotusentals patientuppgifter från hundratals sjukhus. Lancet-studien sammanfattade sina fynd så:

After controlling for age, sex, race or ethnicity, underlying comorbidities, and disease severity at baseline, the use of all four regimens was associated with an increased hazard for de-novo ventricular arrythmia and death in hospital. […] Although observational studies cannot fully account for unmeasured confounding factors, our findings suggest not only an absence of therapeutic benefit but also potential harm with the use of hydroxychloroquine or chloroquine drug regimens (with or without a macrolide) in hospitalised patients with COVID-19. (Min fetstil / KET.)

Av de 14 888 patienter som fick någon av de fyra behandlingarna, där klorokin eller hydroxiklorokin med eller utan antibiotikum ingick, dog 18,0 procent, 23,8 procent, 16,4 procent samt 22,2 procent jämfört med 9,3 procent i kontrollgruppen (som inte var någon strikt randomiserad kontrollgrupp utan helt enkelt bestod av de patienter som av olika skäl inte fått någon behandling; Mehra & Desai et al. gör här samma metodfel som de kritiserar andra för att ha gjort).

Författarna skriver att man velat undvika att behandla patienter sent (48 timmar efter diagnos var gränsen), patienter som fick behandling medan de fick respiratorvård samt om de fick det antivirala medlet remdesivir. Det förfaller vara rimliga undantag. Det framgår dock inte hur lång tid efter behandling som patienterna dog. Det skulle ha skett medan de låg på sjukhus (vilket i medeltal uppges vara 9,1 dagar). Om dödsfall inträffade som någon efterreaktion sedan de skrivits ut framgår då inte. Det blir intressant att se om den här studien nu är för alltid arkiverad i medicinalhistoriens skamvrå eller om man kommer att presentera underlaget och förklara hur ett så stort material har kunnat analyseras.

Det kan inflikas att det ändå inte är så ovanligt att studier dras tillbaka, i synnerhet nu när forskningen kring covid-19 går på högvarv. Enligt webbplatsen retractionwatch.com, som listar studier som dragits tillbaka, har just nu 33 studier om covid-19 dragits in. Den totala summan av artiklar är dock svindlande. Här uppskattar man att det t.o.m. 30 juni 2020 hade publicerats 23 634 artiklar om covid-19 (inklusive editorials, reviews etc. men exklusive preprints).

Nyligen kom för övrigt en annan ”studie” med ett till synes gigantiskt undersökningsmaterial, utförd av den anonyma gruppen @CovidAnalysis, betitlad ”Early treatment with hydroxychloroquine: a country-randomized controlled trial”. Det här tycks vara någon sorts besynnerlig gerillaforskning, där upphovsmännen är anonyma (för att inte förlora sina jobb, säger man). Denna ”studie” kommer fram till motsatsen jämfört med Mehra & Desai et al., nämligen att klorokin världen över minskat dödsrisken bland covid-19-smittade med 77,4 procent (när detta skrivs alltså, för siffran på ”studiens” webbsida ändras varje dag). Via Internet och databaser säger man sig ha fått fram en grupp behandlade personer omfattande 1,8 miljarder (!) och en kontrollgrupp på 663 miljoner.

Man undrar hur 1,8 miljarder människor kan få behandling för en sjukdom som enligt statistiken, när detta skrivs, drabbat ca 32 miljoner globalt. Det förefaller som om man hänför hela befolkningen i länder, som använt klorokin till behandlingspopulationen och hela befolkningen i länder, där man inte använder klorokin till kontrollgruppen. Det här verkar helt vansinnigt, och jag nämner det bara för att ”studien” ofta dyker upp i debatten just nu.

Den 1 juli publicerades en uppmärksammad studie utförd av Arshad et al. på sex olika Fordkliniker i Michigan: ”Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19”, International Journal of Infectious Diseases, augusti 2020. Studerade grupper fick hydroxiklorokin enbart (13,5 procent i denna grupp avled under undersökningsperioden), hydroxiklorokin + azitromycin (20,1 procent i gruppen avled), azitromycin enbart (22,4 procent i gruppen avled) eller ingendera (26,4 procent i gruppen avled). Slutsatsen blev att riskkvoten för dödlighet (mortality hazard ratio) minskade med 66 procent för behandling med hydroxiklorokin enbart och med 71 procent för hydroxiklorokin + azitromycin jämfört med ingen behandling alls.

Även denna studie har dock fått kritik. Författarna tar t.ex. inte hänsyn till att man givit kompletterande behandling i form av kortikosteroider (prednisolon t.ex.) till dem som fick hydroxiklorokin med eller utan azitromycin. 74,3 resp. 78,9 procent av patienterna i dessa två grupper fick kortikosteroider, att jämföra med endast 35 procent av patienterna i gruppen som varken fick hydroxiklorokin eller azitromycin. ”We did not find statistical significance in the relative effect of adjunct therapy and mortality,” skriver dock författarna.

När det gäller klorokin och hydroxiklorokin får man nog säga att the jury is still out, i varje fall när det gäller välgjorda studier. Diverse kliniska rapporter finns ju, från olika läkare som använt medlet på hundratals patienter med framgång, enligt dem själva. I den ursprungliga bloggtexten från april ovan skrev jag att det då fanns 42 kliniska studier på gång enligt clinicaltrials.gov. När jag nu (25/9) tittar finns det 88 i hela världen; bl.a. 5 i USA, 5 i Frankrike, 2 i Tyskland, 3 i Italien, 2 i Kina, 1 i England, 0 i Sverige.

Bioflavonoiden quercetin har ju framhållits som tänkbart alternativ till klorokin, i varje fall i dess egenskap av att vara en förmedlare av zink (zinkjonofor) till cellerna. Enligt clinicaltrials.gov finns det bara två studier om detta nu, en i Turkiet och en i Saudiarabien. Den saudiska studien undersöker quercetin tillsammans med zink och även tillsammans med vitamin C och bromelain. I Kanada planeras också en quercetinstudie, som dock inte startat än.

Ett effektivt antiviralt medel skulle behövas, eftersom det är osäkert om ett verksamt – och säkert! – vaccin verkligen kan framställas inom överskådlig tid. Några antivirala medel som nu diskuteras, förutom klorokin, nämndes redan ovan i grundartikeln. Många – inklusive personer som Anthony Fauci i Vita husets Coronavirus Task Force – har varnat för att ett vaccin i värsta fall kan ge sjukdomen istället för skyddet mot den: ”There are diseases in which you vaccinate someone, they get infected with what you’re trying to protect them with and you actually enhance the infection.” (Fauci vid presskonferens i Vita huset 26 mars). Jag hoppas kunna återkomma till detta i en senare artikel.

Till bloggens förstasida.